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陽離子脂質體DLin-MC3-DMA詳解

更新時間:2021-04-08   點擊次數(shù):8967次

DLin-MC3-DMA作為新型陽離子脂質——可電離化陽離子脂質,具有“低毒高效”的優(yōu)勢,隨shou個siRNA脂質體產品Onpattro的在美上市而備受關注。它的化學名為4-(N,N-二甲基氨基)丁酸 (6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四稀-19-基脂,分子式C43H79NO2,是一種無色至淡黃色的油狀液體,pKa=6.44。
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陽離子脂質體,顧名思義,是粒子呈正電性的脂質體制劑,所以提供正電性的陽離子脂質是制劑關鍵。目前市場上為常見且使用較多的陽離子類脂有DOTAP、DOTMA、DC-CHOL等,但它們在應用中都有著較大的細胞毒性,因此載藥量和安全性兩方面常難平衡。

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DLin-MC3-DMA具有*的pH依賴性電荷可變特性:酸性條件下呈正電性,而pH條件下呈電中性。因此,核酸在酸性條件下被包裹,形成的脂質體在血液中則具有很小的正電荷密度,即很低的細胞毒性。并且DLin-MC3-DMA陽離子脂質體因具有正電性可增加粒子在體內的溶酶體逃逸,提高轉染效率,而又不易被巨噬細胞吞噬。利用這些特性,DLin-MC3-DMA制備的陽離子脂質體在siRNA 遞送方面具有“低毒高效”的出色表現(xiàn)。


此外,研究者還發(fā)現(xiàn),陽離子脂質體的功能活性與所用陽離子脂質的pKa值特別相關,pKa在6.2~6.5間的陽離子脂質能夠帶來非常高效的基因沉默效果。而在眾多合成的候選者中,DLin-KC2-DMA效果優(yōu)于DLin-DMA,而DLin-MC3-DMA表現(xiàn)更為出眾,與DLin-DMA相比肝組織細胞內的基因沉默活性提高三個數(shù)量級,DLin-MC3-DMA-LNP的ED50進一步降低且毒性不增加,因此有了其在Onpattro中的成功應用,成為Alnylam對于siRNA遞送技術的關鍵,是制備肝臟靶向siRNA/LNP系統(tǒng)的“標準”脂質材料。

 

Onpattro用于zhi療家族性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 (hATTR) 的多發(fā)性神經病變,是di一款上市的siRNA脂質體藥物,成功打開了沉默細胞基因藥物的大門。幾乎任何疾病都可以通過沉默病理性基因、表達有益蛋白或編輯有缺陷的基因等途徑來zhi療,陽離子脂質體納米遞送系統(tǒng)的應用不只是局限于肝臟細胞,還可沉默其它組織中的基因,甚至致ai基因,可發(fā)展為平臺技術,十分具有應用前景。

 

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